Качественная терапия через поколения.
                
 Поиск
  • Cайты Гедеон Рихтер:
 
Вход для специалистов



   Видео Доклады



   Виртуальный 3D тур



Архив

10.02.2005


Гиперандрогении у девушек: Клинические проявления и коррекция


Автор:


Л.А.Матыцина

Донецкий государственный медицинский университет им.М.Горького


Резюме:

Гиперандрогения – клинический синдром, развивающийся вследствие избыточного (абсолютного или относительного) содержания в крови свободных форм мужских половых гормонов.

Подробное описание:

Гиперандрогения – клинический синдром, развивающийся вследствие  избыточного (абсолютного или относительного) содержания в крови свободных форм мужских половых гормонов. У девушек гиперандрогения проявляется симптомокомплексом изменения кожи и ее придатков (гиперандрогенная дермопатия – гирсутизм, себорейный дерматит, вульгарные акнэ, андрогенная алопеция), аменореей, вирилизацией наружных гениталий и нередко гипоплазией внутренних половых органов (гипертрофия клитора, больших половых губ) [13-15].
 Гиперандрогения обусловлена избыточной секрецией андрогенов или усилением их действия [10].
Несмотря на многочисленность клинических проявлений чрезмерного влияния андрогенов  в  организме девушки, основным поводом для обращения к врачу являются

  • избыточное оволосение тела  при облысении головы по мужскому типу;
  • повышенная сальность кожи и, как следствие, себорея, угревая сыпь и фурункулез [9].
 Частота гиперандрогенных состояний в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 1,4 до 3% [1, 4, 9].

Клинические проявления гиперандрогении называются вирилизацией. Это огрубление голоса, уменьшение молочных желез, увеличение мышечной массы, изменение телосложения (преимущественное скопление подкожной клетчатки на туловище, проявляющееся увеличением отношения окружности талии к окружности бедер), увеличение клитора (средний диаметр головки клитора обычно составляет 3,4 мм, а длина – 5,1 мм), гирсутизм, выпадение волос в теменной области и образование залысин надо лбом [9].
В подростковом периоде жизни повышенный рост волос в нетипичных местах, так называемый гипертрихоз, может явиться единственной жалобой у девочек с неизмененным менструальным циклом и отсутствием признаков соматической патологии. Таким образом, гипертрихоз – это избыточный рост волос на любых участках тела, в том числе и тех, где рост волос не зависит от андрогенов. Гипертрихоз может быть врожденным (наследуется аутосомно-доминантно) или приобретенным, например при нервной анорексии, порфириях [2].
Гипертрихоз может быть обусловлен побочным действием таких веществ, как фенитоин, пеницилламин, диазоксид, миноксидил, циклоспорин, глюкокортикоиды и пр. [9, 13].
Избыточный рост терминальных волос с распределением их по мужскому типу, т.е. гирсутизм, часто обнаруживается при осмотре девушек с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи, аменореи и маточных кровотечений, у больных с гипоталамическим синдромом периода полового созревания, с нарушением функции щитовидной железы, с ожирением, сахарным диабетом, дисменореей, нервной анорексией [11, 16, 17]. Гирсутизм – самое частое и ранее проявление гиперандрогении [10].
Гиперандрогенные проявления наблюдаются у   больных с патологией печени   и  желчевыводящих  путей,   с дефицитом   витаминов,  минералов   и микроэлементов,   порфирией и  дерматомиозитом, с хроническими заболеваниями почек и дыхательной системы, в том  числе на  фоне   туберкулезной интоксикации.
Действие андрогенов на волосы зависит от их типа и локализации. Рост волос в подмышечных и лобковой областях стимулируют даже  небольшие количества андрогенов, поэтому он начинается на ранних стадиях полового развития (адренархе), когда уровни андрогенов низки и они секретируются надпочечниками. Волосы на груди, животе и лице появляются в присутствии гораздо больших количеств андрогенов, которые в норме секретируются только яичками. Рост волос на голове при высоких уровнях андрогенов подавляется, в результате появляются залысины надо лбом. На рост пушковых волос, ресниц и бровей андрогены не влияют [10].
Рост волос  происходит циклически. Выделяют стадию роста волоса (анаген), переходную стадию (катаген) и стадию покоя (телоген). Во время последней волос не растет и выпадает. Продолжительность указанных стадий зависит от локализации волос. Разные волосы всегда находятся в разных стадиях роста. Изменение продолжительности стадий роста волоса приводит к алопеции [2].
В большинстве случаев тяжесть гирсутизма определяется произвольно как легкая, умеренная и тяжелая. Существуют методики объективной оценки тяжести заболевания, которые обычно используются для оценки эффективности лечения. Одну из них предложили Ferrimann и Gallway. Согласно ей рост андрогенозависимых волос оценивается по 9 областям тела от 0 до 4 баллов. О гирсутизме говорят при сумме баллов более 8 [2, 4].
Следует отметить, что  во время беседы с больной по поводу гирсутизма врач должен быть очень тактичным, поскольку многие женщины стесняются обсуждать эту тему. Выясняют, удаляет ли больная волосы и  как часто. Уточняют семейный анамнез. Он важен в диагностике конституционального гирсутизма, синдрома поликистозных яичников, врожденной гиперплазии коры надпочечников, сахарного диабета. Обязательно уточняют, когда появился гирсутизм. Если  имеются другие признаки вирилизации, следует думать об андрогенсекретирующей опухоли яичников или надпочечников или синдроме Кушинга. На те же состояния указывает и быстрое развитие вирилизации. Для  гиперандрогении характерна ановуляция, проявляющаяся опсоолигоменореей или аменореей [10].
В организме женщины основными структурами, способными синтезировать стероидные гормоны, являются надпочечники и яичники. В цепи превращений прогормонов в андрогены и их метаболиты существует 4 последовательные фракции, обладающие нарастающей андрогенной активностью – дегидроэпиандростерон (ДЭА), андростендион (А), тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ).
Надпочечники являются главной структурой, синтезирующей ДЭА (70%) и его менее активный метаболит - дегидроэпиандростерона сульфат (85%). Вклад надпочечников в синтез А приближается к 40-45%. Важно отметить, что надпочечниками синтезируется лишь 15-25% от общего пула Т. В сетчатой зоне коры надпочечников имеются ферменты 17, 20-лиаза и 17α-гидроксилаза, способные последовательно превращать холестерин, содержащийся в липопротеинах низкой плотности (Х-ЛПНП) или образующийся местно из ацетата, через 17-гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон) в ДЭА.
Кроме того, клетки сетчатой зоны при помощи фермента 3β-гидроксистероид-дегидрогеназы (3β-НSD) обладают способностью переводить 17-ОН-прегненолон в 17-гидроксипрогестерон (17-ОН-прогестерон), а уже его и ДЭА в А [9].
Веретенообразные клетки (тека-клетки) ячеистой внутренней оболочки (theca interna), фолликулов и интерстициальные клетки стромы яичников обладают способностью синтезировать 25% Т.  Основным продуктом биосинтеза андрогенных стероидов в яичниках является А (50%). Вклад яичников в синтез ДЭА ограничен 15%. Ароматизация А и Т до эстрона (Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула.
Синтез андрогенных стероидов управляется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), рецепторы к которому имеются на поверхности как тека-клеток, так и клеток гранулезы фолликула. Превращение андрогенов в эстрогены регулируется фолликулостимули-рующим гормоном (ФСГ), рецепторы к которому имеют только клетки гранулезы [8].
Приведенные данные свидетельствуют, что основной источник продукции Т (60%) у женщин находится вне яичников и надпочечников.  Этим источником являются печень, строма подкожной жировой клетчатки и волосяные фолликулы. При помощи фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы  (17β-НSD) андростендион (А)  в  строме  жировой ткани    и    в   волосяных    фолликулах превращается в тестостерон (Т).  Более того, клетки волосяных фолликулов секретируют 3β-НSD, ароматазу и 5α-редуктазу, что позволяет им синтезировать ДЭА (15%), А (5%) и наиболее активную андрогенную фракцию  ДГТ [9].
Андростендион и тестостерон, превращаясь под влиянием ароматазы соответственно в Е1 и Е2, повышают количество рецепторов к эстрогенам и андрогенам в клетках волосяных фолликулов, ДЭА и ДЭА-сульфат стимулируют активность сальных желез волосяного фолликула, а ДГТ ускоряет рост и развитие волос [5].
Можно выделить следующие механизмы развития гиперандрогении и гирсутизма при синдроме поликистозных яичников и болезни поликистозных яичников:
1. Действие гиперандрогении на уровне тканей-мишеней  - волосяных фолликулов  связывают с увеличением синтеза тестостерона в тека-клетках и строме ПКЯ под влиянием повышенных концентраций ЛГ.
2. При часто сопутствующей СПКЯ инсулинорезистентности инсулин усиливает синтез тестостерона в яичниках.
3. У больных ожирением повышена продукция тестостерона в жировой ткани.
4. Повышение концентрации тестостерона и инсулина подавляет синтез в печени половых стероидосвязывающих глобулинов, что приводит к увеличению содержания в крови свободных, биологически  более активных фракций андрогенов [3].
Трудности диагностики гиперандрогенных проявлений могут быть связаны с
  • тесной взаимосвязью функций яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза;
  • неполноценностью развития центральных и периферических звеньев репродуктивной системы;
  • генетическими мутациями, которые проявляются к периоду полового созревания;
  • прогрессирующим ростом гормонопродуцирующих клеток яичников, надпочечников, гипофиза и гипоталамических структур;
  • повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к андрогенам и их активным метаболитам;
  • нарушением механизмов, обеспечивающих связывание Е2 и Т с белковыми соединениями (ПССГ);
  • приемом гормональных и антигормональных средств с андрогенными свойствами (даназол, гестринон, норэтистерон, норэтинодрел, аллилэстренол, в меньшей степени норгестрел, левоноргестрел и медроксипрогестерон);
  • постоянным дефицитом кортизола, который стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной врожденной гиперплазии коры надпочечников [9].
Преждевременное адренархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома или  «Х-синдрома». Основными  составляющими этого синдрома у девочек пубертатного периода и у взрослых женщин являются гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперандрогения, гипертензия.
Выраженный вирильный синдром у больных с гипертекозом яичников сочетается с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), с гиперпластическими процессами эндометрия, с артериальной гипертензией.
Сочетание стромального текоматоза (СТ) с папиллярно-пигментной дистрофией кожи, которая является обычно дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии, лишь подтверждает то, что генетически обусловленная инсулинорезистентность является главным этиологическим фактором в развитии данного состояния [9].
Появление  или  усугубление гирсутизма, особенно  у  больных  с  олигоменореей и аменореей,   может    быть      обусловлено гиперпролактинемией. Повышенная секреция пролактина напрямую стимулирует стероидогенез в надпочечниках, поэтому у больных с аденомами гипофиза,   как  правило, существенно увеличено содержание ДЭА  и ДЭА-сульфата по сравнению с уровнем тестостерона [18].
В основе гиперандрогении у больных с нарушением функции щитовидной железы лежит существенное уменьшение продукции ГСПС. Вследствие снижения уровня ГСПС возрастает скорость превращения А в Т. Более того, так как гипотиреоз сопровождается изменением метаболизма ряда ферментативных систем, синтез эстрогенов отклоняется в сторону накопления эстриола (Е3), а не Е2. Накопления Е2 не происходит, и у пациенток развивается клиническая картина преобладающего биологического эффекта Т. По данным С. Йена и Р. Джаффе, у больных с гипотиреозом возможно развитие вторичного поликистоза яичников [18].
Отдельное место в структуре причин повышенного роста волос на теле у девочек занимает избыточная конверсия Т в его активный метаболит – ДГТ.
Лишь зная источник гиперандрогении, врач может избрать оптимальную тактику ведения больного (таблица 1) [4].
Учитывая многообразие факторов, обуславливающих андрогению и для выбора лечебного воздействия, возможно распределение  гиперандрогении   на формы: центральную, яичниковую,  надпочечниковую, смешанную, периферическую. Лечение гирсутизма представлено в таблице 2.
Таблица 2  Лечение гирсутизма

Метод
Его разновидности
Снижение веса
 
Устранение гиперандрогении
Аналоги гонадолиберина
 
Глюкокортикоиды
 
КОК
 
Медроксипрогестерон
Применение ингибиторов стероидогенеза
Кетоконазол
Применение антиандрогенов
Спиронолактон
 
Финастерид
 
Флутамид
 
Ципротерон
Удаление волос
Временное
 
Постоянное (электроэпиляция)

При  периферической форме гиперандрогении с  целью снижения активности 5α-редуктазы и торможения периферических проявлений может быть применен фитопрепарат пермиксон (по 80 мг в сутки) в течение одного месяца с последующим назначением спиронолактона (верошпирон) в дозе 50-100 мг в сутки под контролем активности фермента 5α-редуктазы [9].
Спиронолактон – антагонист альдостерона, обратимо связывается с его рецепторами в дистальных канальцах. Спиронолактон является калийсберегающим диуретиком и первоначально использовался для лечения артериальной гипертонии. Однако этот препарат обладает целым рядом других свойств, благодаря которым широко применяется при гирсутизме:
1. Блокада внутриклеточного рецептора дигидротестостерона.
2. Подавление синтеза тестостерона.
3. Ускорение метаболизма андрогенов (стимуляция превращения тестостерона в эстрадиол в периферических тканях).
4. Подавление активности 5α – редуктазы кожи.
Спиронолактон статистически значимо снижает уровни общего и свободного тестостерона в сыворотке при синдроме поликистозных яичников. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны, не меняется [2, 3, 9].
Из антиандрогенов следует отметить ципротерон – это прогестаген, производное 17-гидроксипрогестерона, обладающее мощным антиандрогенным действием. Ципротерон обратимо связывается с рецепторами тестостерона и динидротестостерона. Он также индуцирует микросомальные ферменты печени, ускоряя тем самым метоболизм андрогенов. Ципротерон характеризуется слабой глюкокортикоидной активностью и может снижать уровень дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке. В эксперименте показано, что ципротерон может вызывать опухоли печени, поэтому FDA не разрешила его использование в США [2].
Флутамид – это нестероидный антиандроген, применяемый при раке предстательной железы. Он слабее связывается с рецепторами андрогенов, чем спиронолактон и ципротерон. Назначение в высоких дозах (250 мг внутрь 2-3 раза в сутки) позволяет повысить его эффективность. Флутамид также в некоторой степени угнетает синтез тестостерона. При неэффективности комбинированных ОК добавление флутамида приводит к статистически значимому уменьшению оволосения, снижению уровней андростендиона, дигидротестостерона. ЛГ и ФСГ [2, 7].
У больных с центральными механизмами наиболее эффективно применение препаратов, оказывающих регулирующее и корригирующее действие на функцию ГГС.
Лечение следует начинать с ликвидации метаболических нарушений. Необходимы профилактические мероприятия, направленные на формирование здорового образа жизни. Возможно назначение препаратов нейромедиаторного и ноотропного действия, витаминных и минеральных комплексов, а также воздействие физическими факторами, направленными на нормализацию функции подкорковых структур
У больных с предрасположенностью к инсулино-резистентности, положительный клинический эффект оказывают препараты, способные повышать чувствительность тканей к инсулину. Применение с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.) значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидин-дионов -  троглитазон, ниглитазон, пиоглитазон, энглитазон.
При выявлении первичного  гипотиреоза, как причины гиперандрогении, патогенетически оправданным является назначение заместительной терапии тиреоидными гормонами.  Применяют L-тироксин, доза которого подбирается с учетом клинических и лабораторных данных.
При выявлении гиперпролактинемии у девочек с нарушенным ритмом менструаций и гирсутизмом показано применение допаминомиметиков (Бромокриптин) с индивидуальным подбором дозы с учетом уровня пролактина.
Девочкам с надпочечниковой формой гиперандрогении патогенетически обосновано назначение заместительной терапии глюкокортикоидами в зависимости от степени недостаточности 21-гидроксилазы.
У пациенток с яичниковой формой андрогении понижение концентрации андрогенов  в крови может быть достигнуто параллельным применением токоферола ацетата (витамина Е) и кломифена [9]. 
В соответствии с патогенезом заболевания, более оправданным является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез ГСПС в клетках печени, снижает секрецию яичниками  Т и А, а надпочечниками - ДЭА и А.
Таким  образом, можно выделить следующие механизмы благоприятного действия КОК:
1. Прогестаген, входящий в состав КОК, подавляет секрецию ЛГ, способствуя тем самым снижению синтеза  андрогенов в яичниках.
2. Эстроген, входящий в состав КОК, стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что способствует снижению уровня свободного тестостерона в сыворотке.
3. Эстрогенный компонент ингибирует 5α-редуктазу кожи, нарушая тем самым превращение тестостерона в дигидротестостерон.
4. КОК снижают секрецию андрогенов корой надпочечников [10, 12].
Минимальными андрогенными свойствами, но выраженной антиандрогенной активностью обладает дезогестрел. Дезогестрел является производным 19-нортестостерона, содержащего в положении С11 метильную группу, благодаря наличию которой блокируется связывание гормона с андрогенными рецепторами. Способность дезогестрела избирательно блокировать только прогестероновые рецепторы (высокая селективность) и, тем самым,  оставлять  свободными эстрогеновые  рецепторы,  обусловила    улучшение эстрогенных   эффектов этинилэстрадиола на органы-мишени. В комбинации с этинилэстрадиолом (даже   при   дозе   в 20  мкг) дезогестрел сохраняет    вызываемое  эстрогенами биологическое действие.
Важно отметить, что КОК, содержащие дезогестрел, следует назначать по контрацептивной схеме не менее чем на 6-9 месяцев. Проявления таких признаков андрогении, как акне и себорея, уменьшаются через 2-3 месяца приема КОК последнего поколения Регулона, а выраженность гирсутизма - через 12 месяцев
Преимущества низко-  и   микродозированных КОК  (Регулон и Новинет) заключаются:

  • в снижении риска эстрогенозависимых  побочных эффектов (тошнота, задержка жидкости, нагрубание молочных желез, головная боль),
  • в отсутствии клинически значимого влияния на свертываемость крови,
  • в возможности применять их в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ, начиная с менархе.

Литература

1. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. – М.: Медицинское информационное агентство, 2000. – 332 с.
2. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред.Дж.Берека, И.Адаши, П.Хиллард.  Пер. с англ. – М.:Практика, 2002. –  896 с.
3. Грицюк В.И., Гуркин Ю.А.  Настольная книга гинеколога. Справочник. – Спб.: «Издательство «ДИЛЯ», 2003. – 304 с.
4. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков / Руководство для врачей. – СПб: ИКФ «Фолиант», 2000. – С. 148-180.
5. Леви Д. Адренорецепторы, их стимуляторы и блокаторы // Эндокринология / Под ред. Н.Лавина. Пер. с англ. – М.:Практика, 1999. – С.54-60.
6. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. – М.: Медицинское информационное агентство, 2001. – C. 247 с.
7. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Студеная Л.Б. Клинические и эндокринологические изменения на фоне терапии гирсутизма флутамидом у больных синдромом поликистозных яичников // Тезисы докладов IV Российского форума «Мать и дитя». – Москва, 2002. - Ч.2. – С. 248-249.
8. Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). – К.: Заповіт, 2003. – С. 254-271.
9. Уварова Е.В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков // Репродуктивное здоровье женщины. – 2003, № 2 (14). – С. 66-73.
10. Хершлэг А., Петерсон К.М. Эндокринные заболевания / Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж.Берека, И.Адаши, П.Хиллард. Пер. с англ. – М.:Практика, 2002. – С.524-559.
11. Чайка В.К., Вовк И.Б., Матыцина Л.А. Аменорея у девочек-подростков. -К.: Здоров’я. –2000. – 610 с.
12. Чайка В.К., Матыцина Л.А., Сергиенко М.Ю. Лечебные эффекты применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в лечении гинекологических заболеваний у девочек /  Гинекологическая эндокринология девочек и девушек: Руководство для врачей. – Донецк: ООО «Лебедь», 2004. – С. 74-99.
13. Эндокринология. От симптома, синдрома к диагнозу. Руководство для врачей / Под ред. Б.А.Зелинского. – 2000. – С. 94-95.
14. Emans S.J. Endocrine abnormalities Associated with hirsutism / Pediatric and adolescent gynecology / edited by S.J.Herriot Emans, M.R.Laufer,  D.P.Goldstein. – 4th ed. –P.263-301.
15. Jamieson M.A. Hirsutism Investagations – What is Appropriate? // J.Pediatr.Adolesc.Gynecol. – 2001. 14:95-97.
16. Reid L.R. Hirsutism: A Growing Concern About Over-reliance on Laboratory Evaluation // J.Pediatr.Adolesc.Gynecol. – 2001. 14:95-97.
17. Toscano V., Balducci R., Mangiantini A., Falasca P. et al. Hyperandrogenism in the adolescent female // Steroids 63:308-313, 1998.
18. Yen S.S.C., Jaffe R.B. Reproductive endocrinology: Physiology, pathophysiology and clinical management. – 2nd Ed. – Philadelphia, 1998. – P. 323-447, 451-468.


Данная статья опубликована: Здоровье Женщины  №2 (22)/2005


©Гедеон Рихтер
Правила пользования сайтом Ограничение ответственности